ХІМІЯ, ФІЗИКА ТА ТЕХНОЛОГІЯ ПОВЕРХНІ

ISSN 2518-1238 (Online), ISSN 2079-1704 (Print)

Досліджено процеси адсорбції гемцитабіну (ГЦ) на поверхні нанорозмірного однодоменного магнетиту (Fe₃O₄). В умовах експерименту значення адсорбційної ємності А становило ~ 37.2 мг/г, ступінь вилучення R (%) – 33.13 %, коефіцієнт розділення E = 82.58 ml/g. Встановлено відповідність  адсорбції моделі Фрейндліха. Досліджено магнітні властивості нанокомпозитів (НК) Fe₃O₄@ГЦ. Методом магнітної гранулометрії оцінено середнє значення товщини адсорбованого шару ГЦ у складі НК Fe₃O₄@ГЦ, яке становить 2.4±0.1 нм. Синтезовано магнітні рідини (МР) на основі магнетиту і фізіологічного розчину (ФР), стабілізовані олеатом натрію (OlNa) і поліетиленгліколем (PEG), що містять ГЦ та антитіло (АТ) HER2 (Fe₃O₄@ГЦ/OlNa/PEG+ФР). Досліджено властивості МР та цитотоксичну/цитостатичну активність щодо гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) печінки людини лінії HepG2. Встановлено параметри МР на основі магнетиту: концентрація Fe₃O₄ – 14 мг/мл, розмір частинок Fe₃O₄ – 4–22 нм, середній розмір частинок Fe₃O₄ – 10.8 нм; середній розмір частинок Fe₃O₄, стабілізованих олеатом натрію – 16.8 нм; намагніченість насичення М_∞ = 14.1±2.5 % Гс, гіпсометрична висота – 25±10 % см, в’язкість η = 1.14±3 % мПа∙с, густина ρ_МР = 1.14 ±1.0 % г/см³, концентрація ГЦ становила 1.25 мг/мл, АТ HER2 – 3.75 мкг/мл. Отримано розрахункові та графічні дані  щодо залежності питомої площі поверхні і питомої намагніченості насичення НК Fe₃O₄@Gc/Ol. Na/PEG від товщини шару ГЦ можуть бути корисними для прогнозування наноархітектури магніточутливих НК і МР при виготовленні лікарських засобів на їхній основі. Виявлено синергічний характер ефекту впливу комплексу ГЦ/Fe₃O₄/HER2 на клітини HepG2. Встановлено, що ІС50 для МР становить 0.155 мг/мл, в діапазоні концентрацій МР 0.025–0.1 мг/мл є біосумісною з клітинами HepG2. Показано, що АТ HER2 в монозастосуванні в досліджених концентраціях не впливає на життєздатність/проліферацію клітин HepG2. ГЦ пригнічує проліферацію клітин карциноми печінки, значення ІС50 становило 0.02 мг/мл in vitro. Використання МР в комплексі з ГЦ дозволяє підвищити цитотоксичну активність композиту на 8–10 %. Комплекси МР+ГЦ+АТ HER2 спричиняли синергічний ефект та підвищення цитотоксичної активності, порівняно з ГЦ у монозастосуванні, до 18–20 %, при цьому вміст ГЦ зменшувався до 0.008 мг/мл.

Результати досліджень свідчать, що використання МР на основі магнетиту, гемцитабіну та антитіла підвищує ефективність дії протипухлинних препаратів при істотному зменшенні їх дози та, відповідно, токсико-алергічних реакцій організму, а нанорозмірний магнетит може бути перспективним для виготовлення магніточутливих адсорбційних матеріалів медичного призначення, наприклад, для детоксикації організму після терапії ГЦ.

1. Roco M.C., Williams R.S. Vision for Nanotechnology R&D in the Next Decade. Alivisatos. 2002. 156: 171.

2. Levy L., Sahoo Y., Earl B.J. Synthesis and characterization of multifunctional nanoclinics for biological applications. Chem. Mater. 2002. 14(8): 3715. https://doi.org/10.1021/cm0203013

3. Lund K., Manzo A.J., Dabby N., Michelotti N., Johnson-Buck A., Nangreave J., Taylor S., Pei R., Stojanovic M.N., Walter N.G., Winfree E., Yan H. Molecular robots guided by prescriptive landscapes. Nature. 2010. 465(7295): 206. https://doi.org/10.1038/nature09012

4. Muscat R.A., Bath J., Turberfield. A.J. Programmable molecular robot. Nanoletters. 2011. 11(3): 982. https://doi.org/10.1021/nl1037165

5. Shpak A.P., Gorbyk P.P. Physical chemistry of nanomaterials and supramolecular structures. (Kyiv: Naukova dumka, 2007). [In Russian].

6. Shpak A.P., Gorbyk P.P. Nanomaterials and Supramolecular Structures: Physics Chemistry and Applications. (Nederlands: Springer, 2009.) https://doi.org/10.1007/978-90-481-2309-4

7. Gorbyk P.P. Nanocomposites with functions of biomedical nanorobots: synthesis, properties, applications. Nanosystems, nanomaterials, nanotechnologies. 2013. 11(2): 323. [In Ukrainian].

8. Patent UA 99211. Gorbyk P.P., Petanovskaya A.L., Turelik M.P., Korduban A.M., Shpak A.P., Chekhun V.F., Turanska S.P., Vasilieva O.A., Lukyanova N. Nanocapsule with functions of nanorobot. 2012.

9. Abramov M.V., Kusyak A.P., Kaminskiy O.M., Turanska S.P., Petranovska A.L., Kusyak N.V., Gorbyk P.P. Magnetosensitive Nanocomposites Based on Cisplatin and Doxorubicin for Application in Oncology. Horizons in World Physics. 2017. 292: 1.

10. Pylypchuk V., Kolodynska D., Gorbyk P.P. Gd(III) adsorption on the DTPA-functionalized chitosan/magnetite nanocomposites. Sep. Sci. Technol. 2018. 53(7): 1006. https://doi.org/10.1080/01496395.2017.1330830

11. Gorbyk P.P., Lerman L.B., Petranovska A.L., Turanska S.P. Magnetosensitive Nanocomposites with Functions of Medico-Biological Nanorobots: synthesis and properties. In: Advances in Semiconductor Research: Physics of Nanosystems, Spintronics and Technological Applications. 2014. P. 161.

12. Gorbyk P.P., Lerman L.B, Petranovska A.L., Turanska S.P., Pylypchuk I.V. Magnetosensitive Nanocomposites with Hierarchical Nanoarchitecture as Biomedical Nanorobots: synthesis, properties and application. Fabrication and Self-Assembly of Nanobiomaterials, Applications of Nanobiomaterials. 2016. 1: 289. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-41533-0.00010-6

13. Petranovska A.L., Abramov N.V., Turanska S.P., Gorbyk P.P., Kaminskiy A.N., Kusyak N.V. Adsorption of cis-dichlorodiammineplatinum by nanostructures based on single-domain magnetite. J. Nanostruct. Chem. 2015. 5(3): 275. https://doi.org/10.1007/s40097-015-0159-9

14. Abramov N.V., Turanska S.P., Kusyak A.P., Petranovska A.L., Gorbyk P.P. Synthesis and properties of magnetite/hydroxyapatite/doxorubicin nanocomposites and magnetic fluids based on them. J. Nanostruct. Chem. 2016. 6(3): 223. https://doi.org/10.1007/s40097-016-0196-z

15. Gorbyk P.P., Chekhun V.F. Nanocomposites of Medicobiologic Destination: reality and perspectives for oncology. Functional Materials. 2012. 19(2): 145.

16. Pylypchuk I.V., Abramov M.V., Petranovska A.L., Turanksa, S.P., Budnyak T.M., Kusyak N.V., Gorbyk P.P. Multifunctional Magnetic Nanocomposites on the Base of Magnetite and Hydroxyapatite for Oncology. In book International Conference on Nanotechnology and Nanomaterials. (Springer, 2017). P. 35. https://doi.org/10.1007/978-3-319-92567-7_2

17. Abramov M.V., Turanskaya S.P., Gorbyk P.P. Magnetic properties of nanocomposites of the superparamagnetic kernel-shell type. Metallofizika i Noveishie Tekhnologii. 2018. 40(4): 423. [In Ukrainian]. https://doi.org/10.15407/mfint.40.04.0423

18. Abramov M.V., Turanskaya S.P., Gorbyk P.P. Magnetic properties of liquids based on polyfunctional nanocomposites such as superparamagnetic core - multilevel shell. Metalloys. the latest technol. Metallofizika i Noveishie Tekhnologii. 2018. 40(10): 1283. [In Ukrainian].

19. Pylypchuk V., Kołodyńska D., Kozioł M., Gorbyk P.P. Gd-DTPA Adsorption on Chitosan/Magnetite Nanocomposites. Nanoscale Res. Lett. 2016. 11(1):168. https://doi.org/10.1186/s11671-016-1363-3

20. Patent UA 112490 Chekhun V.F., Lukyanova N.Y., Gorbyk P.P., Todor I.M., Petranovskaya A.L., Boshitskaya N.V., Bozhko I.V. Antitumor ferromagnetic nanocomposite. 2016.

21. Gorbyk P.P, Petranovska A.L., Turelyk M.P., Abramov N.V., Chekhun V.F., Lukyanova N.Yu. Construction of magnetocarried nanocomposites for medico-biological applications. Him. Fiz. Tehnol. Poverhni. 2010. 1(3): 360.

22. Gorbyk P.P., Dubrovin I.V., Petranovskaya A.L., Turelik M.P. Magnetically controlled transport of medicines: current state of development and prospects. Surface. 2010. 2(17): 287. [In Russian].

23. Gorbyk P.P., Petranovskaya A.L., Turelik M.P., Abramov N.V., Turanskaya S.P, Pilipchuk E.V., Chekhun V.F., Lukyanova N.Yu., Shpak A.P., Korduban A.M. Problem on directed drug transport: current status and prospects. Him. Fiz. Tehnol. Poverhni. 2011. 2(4): 461. [In Russian].

24. Kang T.W., Yevsa T., Woller N., Hoenicke L., Wuestefeld T., Dauch D., Hohmeyer A., Gereke M., Rudalska R., Potapova A., Iken M., Vucur M., Weiss S., Heikenwalder M., Khan S., Gil J., Bruder D., Manns M., Schirmacher P., Tacke F., Ott M., Luedde T., Longerich T., Kubicka S., Zender L. Senescence surveillance of premalignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature. 2011. 479(7374): 547. https://doi.org/10.1038/nature10599

25. Yevsa T., Kang T.W., Zender L. Immune surveillance of pre-cancerous senescent hepatocytes limits hepatocellular carcinoma development. Oncoimmunology. 2012. 1(3): 398. https://doi.org/10.4161/onci.19128

26. Schneider C., Teufel A., Yevsa T., Staib F., Hohmeyer A., Walenda G., Zimmermann H.W., Vucur M., Huss S., Gassler N., Wasmuth H.E., Lira S.A., Zender L., Luedde T., Trautwein C., Tacke F. Adaptive immunity suppresses formation and progression of diethylnitrosamine-induced liver cancer. Gut. 2012. 61(12): 1733. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-301116

27. Reinhardt A., Yevsa T., Worbs T., Lienenklaus S., Sandrock I., Oberdorfer, L., Korn T., Weiss S., Forster R., Prinz I. Interleukin-23-Dependent γ/δ T Cells Produce Interleukin-17 and Accumulate in the Enthesis, Aortic Valve, and Ciliary Body in Mice. Arthritis Rheumatol. 2016. 68(10): 2476. https://doi.org/10.1002/art.39732

28. Wolf B., Krieg K., Falk C., Breuhahn K., Keppeler H., Biedermann T., Schmid E., Warmann S., Fuchs J., Vetter S., Thiele D., Nieser M., Avci-Adali M., Skokowa Y., Schöls L., Hauser S., Ringelhahn M., Yevsa T., Heikenwalder M., Kossatz-Boehlert U. Inducing differentiation of premalignant hepatic cells as a novel therapeutic strategy in hepatocarcinoma. Cancer Res. 2016. 76(18): 5550. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-3453

29. Gorobets S.V., Gorobets O.Yu., Gorbyk P.P., Uvarova I.V. Functional bio- and nanomaterials for medical purposes. (Kyiv: Condor, 2018). [In Ukrainian].

30. Uvarova I.V., Gorbyk P.P., Gorobets S.V., Ivashchenko O.A., Ulyanchenko N.V. Medical nanomaterials. (Kyiv: Naukova dumka, 2014). [In Ukrainian].

31. Gutorov S.L., Semenova N.N., Zagrekova E.I. New drugs in the treatment of solid tumors. Russian Medical Journal. 2001. 9(22): 1017. [In Russian].

32. Plentz R.R.; Malek N.P. Systemic Therapy of Cholangiocarcinoma. Visceral Medicine. 32(6): 427. https://doi.org/10.1159/000453084

33. Jain A., Kwong L.N., Javle M. Genomic Profiling of Biliary Tract Cancers and Implications for Clinical Practice. Curr. Treat Options Oncol. 17(11): 58. https://doi.org/10.1007/s11864-016-0432-2

34. Firsova N.D. Gemtsitabin. Recent phases II and III of clinical trials in metastatic pancreatic cancer. 2017. https://www.meir-health.ru. [In Russian].

35. Arias J.L., Reddy L.H., Couvreur P. Fe3O4/chitosan nanocomposite for magnetic drug targeting to cancer. J. Mater. Chem. 2012. 22(15): 7622. https://doi.org/10.1039/c2jm15339d

36. Popescu R.C., Andronescu E., Vasile B.S., Truscă R., Boldeiu A., Mogoantă L., Mogosanu G.D., Temelie M., Radu M., Grumezescu A.M., Savu D. Fabrication and Cytotoxicity of Gemcitabine-Functionalized Magnetite Nanoparticles. Molecules. 2017. 22(7): 1080. https://doi.org/10.3390/molecules22071080

37. Iglesias G.R., Reyes-Ortega F., Checa Fernandez B.L., Delgado Á.V. Hyperthermia-Triggered Gemcitabine Release from Polymer-Coated Magnetite Nanoparticles. Polymers. 2018. 10(3): 269. https://doi.org/10.3390/polym10030269

38. Patent UA 118524. Gorbyk P.P., Petranovska A.L., Abramov M.V., Turanska S.P., Pilipchuk Ye.V., Opanashchuk N.M., Kulish M.P., Dmitrenko O.P., Busko T.O., Pavlenko O.L., Gorobets S.V., Zakharchuk N.K.. Nanocomposite material. 2019.

39. Moiseenko V.M. Possibilities of monoclonal antibodies in the treatment of malignant tumors. Practical Oncology. 2002. 3(4): 253. [In Russian].

40. Tan M., Yu D. Molecular mechanisms of erbB2-mediated breast cancer chemoresistance. Adv. Exp. Med. Biol. 2007. 608: 119. https://doi.org/10.1007/978-0-387-74039-3_9

41. Santin A.D., Bellone S., Roman J.J., McKenney J.K., Pecorelli S. Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2008. 102(2): 128. https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2008.04.008

42. Gorodetskaya A. Modern approaches to treatment for disseminated malignant tumors of the gastrointestinal tract. Oncology. 2011. 13(2): 111. [In Russian].

43. Borisenko N.V., Bogatyrev V.M., Dubrovin I.V., Abramov N.V., Gaevaya M.V., Gorbyk P.P. Synthesis and properties of magnetically sensitive nanocomposites based on iron and silicon oxides. V. 1. In: Physical chemistry of nanomaterials and supramolecular structures. (Kyiv: Naukova dumka, 2007). P. 394. [In Russian].

44. Freshny R.Ya. Culture of animal cells: a practical guide (Moscow: BINOM. Laboratory of Knowledge, 2010). [In Russian].

45. Zelentsov V.I., Datsko T.Ya. The use of adsorption models to describe the equilibrium in the system of aluminum oxyhydroxide - fluorine. Elektronnaya obrabotka materialov. 2012. 48(6): 65. [In Russian].

46. Chen D.-X., Sun N., Gu H.-C. Size analysis of carboxydextran coated superparamagnetic iron oxide particles used as contrast agent of magnetic resonance imaging. J. Appl. Phys. 106(6): 063906. https://doi.org/10.1063/1.3211307

47. Lukyanova N.Yu. Doctoral (Biol.) Thesis. (Kyiv, 2015). [In Ukrainian].